Bonnes pratiques cliniques pour les essais de médicaments dans la Communauté européenne :
La réglementation des médicaments
dans la Communauté européenne. Extrait du volume III,
addendum, juillet 1990, " Notes explicatives sur la qualité,
la sécurité et l'efficacité des médicaments
à usage
humain ".
AVANT-PROPOS
Le présent document doit être lu et interprété
à la lumière des directives 65/65/CEE et 75/318/CEE.
L'objectif de la présente note explicative est d'établir
les principes de bonnes pratiques cliniques pour les essais de médicaments
chez l'homme dans la Communauté européenne. Ces principes
concernent essentiellement l'industrie pharmaceutique, mais aussi toutes
les parties qui contribuent à produire des données cliniques
en vue de l'enregistrement de médicaments. Ils s'appliquent aux
quatre phases de l'évaluation clinique des médicaments y
compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence.
De plus, ils peuvent être appliqués plus largement par toute
personne entreprenant des études expérimentales chez l'homme.
Toutes les parties intervenant dans l'évaluation des médicaments
s'engagent à mener ces études selon ces principes dans un
climat de confiance mutuelle. Pour garantir les droits et la protection
des personnes qui se prêtent à des essais, pour établir
la crédibilité des données et pour améliorer
la qualité éthique, scientifique et technique des essais,
il est nécessaire de formaliser à l'avance et par écrit
des procédures concernant leur organisation et leur conduite, le
recueil des données, les documents et les vérifications.
Un projet rigoureux sur le plan statistique est essentiel ; il est d'ailleurs
contraire à l'éthique de faire participer des êtres
humains à des essais qui sont mal conçus et qui seraient
mal conduits. Le respect de telles procédures permet d'attester
que toutes les données, toutes les informations et tous les documents
ont été correctement produits, consignés et rapportés.
CHAPITRE 1
PROTECTION DES PERSONNES PARTICIPANT
AUX ESSAIS ET CONSULTATION DES COMITÉS D'ÉTHIQUE.
1.1 La version en vigueur de la déclaration
d'Helsinki constitue la base éthique d'essais cliniques. Elle doit
être entièrement connue et suivie par toute personne engagée
dans une activité de recherche chez l'homme.
1.2 La protection et le bien-être des personnes participant à
l'essai relèvent en dernier ressort de la responsabilité
de l'investigateur, mais l'existence d'un comité d'éthique
et l'obtention du consentement libre et éclairé apportent,
pour la protection de ces personnes, des garanties indépendantes.
1.3 Le promoteur et (ou) l'investigateur doivent demander l'avis d'un
comité d'éthique sur l'adéquation du protocole (y
compris ses annexes) à l'essai, ainsi que sur les méthodes
et les documents utilisés pour l'information des personnes et le
recueil de leur consentement éclairé.
1.4 Le comité d'éthique doit être informé de
toute modification du protocole et de tout événement indésirable
grave ou inattendu survenant durant l'essai et pouvant affecter la sécurité
des personnes ou la conduite de l'essai. Son avis doit être demandé
si une réévaluation des aspects éthiques de l'essai
s'avère indispensable.
1.5 L'essai ne peut être mis en route avant que le comité
d'éthique n'ait émis un avis favorable sur les procédures
et la documentation. Le promoteur et l'investigateur doivent prendre en
compte les recommandations du comité d'éthique.
1.6 Lors de la soumission d'un projet d'essai clinique à un comité
d'éthique, celui-ci doit considérer les points suivants
:
a) la capacité, pour l'investigateur, de réaliser l'essai,
eu égard à ses qualifications, son expérience, son
équipe et ses moyens logistiques, compte tenu des informations
dont dispose le Comité ;
b) l'adéquation du protocole aux objectifs de l'étude ;
son efficience scientifique, c'est-à-dire la possibilité
de parvenir à des conclusions sûres avec une exposition aussi
limitée que possible pour les personnes ; et la justification des
risques et inconvénients prévisibles par rapport aux avantages
prévus pour les personnes participantes et (ou) d'autres personnes
;
c) la qualité et le caractère complet des informations écrites
à communiquer aux personnes, à leurs proches, à leurs
tuteurs et, s'il y a lieu, à leurs représentants légaux
;
d) la façon dont le recrutement et l'information des personnes
sont menés, ainsi que les modalités de recueil du consentement.
Toutes les informations destinées aux personnes sollicitées
et (ou) à leurs représentants légaux doivent être
soumises dans leur forme définitive ;
e) les dispositions prévoyant l'indemnisation et (ou) le traitement
en cas de dommages ou de décès d'une personne si ceux-ci
peuvent être attribués à un essai clinique, et toute
assurance ou indemnité couvrant la responsabilité civile
de l'investigateur et du promoteur ;
f) la mesure dans laquelle les investigateurs et les personnes participantes
pourraient être rémunérés ou recevoir une indemnité
pour leur participation.
1.7 Le comité d'éthique doit émettre son avis par
écrit, dans un délai raisonnable, en identifiant avec précision
l'essai, les documents étudiés et la date de l'examen.
1.8 Les principes du consentement éclairé
figurant dans la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki
doivent être respectés lors de chaque essai clinique.
1.9 Chaque fois que cela est possible, les informations doivent être
données à la fois oralement et par écrit. Aucune
personne ne peut être forcée à participer à
un essai. Les personnes, leur famille, leurs tuteurs ou, le cas échéant,
leurs représentants légaux doivent avoir toute latitude
de s'enquérir des modalités de l'essai. Les informations
doivent préciser clairement que le refus de participer à
un essai ou le retrait de l'essai à n'importe quel stade n'entraîne
aucun désavantage pour la prise en charge ultérieure de
la personne. Celle-ci doit disposer d'un délai suffisant pour décider
si elle souhaite participer à l'essai.
1.10 La personne doit être informée du fait que des informations
personnelles pourront être étudiées durant l'audit
par les autorités compétentes et des personnes habilitées
; elles seront traitées et conservées de façon à
maintenir la plus stricte confidentialité.
1.11 La personne doit être informée des procédures
d'indemnisation et de traitement prévues au cas où elle
subirait des dommages ou une invalidité du fait de sa participation
à l'essai.
1.12 Si une personne consent à participer, après avoir reçu
des explications complètes et compréhensibles concernant
l'essai (ses objectifs, les bénéfices attendus pour les
personnes participantes et (ou) pour des tiers, les traitements de référence
ou les placebos, les risques et les inconvénients — par exemple
: des procédures invasives — et, le cas échéant,
une explication de tout traitement classique et reconnu de remplacement),
son consentement doit être consigné de façon appropriée.
Il doit être confirmé soit par la signature datée
de la personne, soit par la signature d'un témoin indépendant
qui atteste par écrit l'assentiment de l'intéressé.
Dans les deux cas, la signature confirme que le consentement repose sur
une information bien comprise et que la personne a librement choisi de
participer à l'essai, sans préjudice de ses droits juridiques
et éthiques, tout en ayant la possibilité de se retirer
de l'essai sans devoir en indiquer la raison, sauf en cas de survenue
d'un événement indésirable.
1.13 Lorsque le patient est incapable de donner personnellement son consentement
(en cas, par exemple, d'inconscience, de troubles mentaux ou de handicap
mental sévères), son inclusion dans un essai peut être
acceptable si le comité d'éthique donne son accord de principe
et si l'investigateur est d'avis que la participation de ce patient est
de son intérêt et contribuera à son bien-être.
L'accord d'un représentant juridiquement qualifié partageant
cet avis doit également être consigné par écrit,
signé et daté. L'impossibilité d'obtenir ni un consentement
éclairé écrit, ni un consentement oral attesté
par écrit par un témoin, doit être consignée
et motivée par écrit par l'investigateur.
1.14 Un consentement écrit et signé doit toujours être
obtenu de la personne elle-même dans un essai sans finalité
thérapeutique, à savoir lorsque l'intéressé
ne peut en retirer aucun bénéfice clinique direct.
1.15 Toute information qui devient disponible au cours d'un essai et qui
peut avoir des implications pour les personnes participant à l'essai
doit leur être fournie par l'investigateur.
Note :
Les responsabilités concernant le recueil et la gestion des données,
l'archivage,les statistiques et l'assurance de qualité sont traitées
dans les chapitres suivants.
2.1 Le promoteur doit établir
des procédures opératoires standard détaillées
ayant pour but de faire respecter les bonnes pratiques cliniques. Il doit
conduire un audit interne de l'essai. Il doit convenir avec l'investigateur
de la répartition des responsabilités (voir point 2.3 k).
2.2 Le promoteur et l'investigateur doivent signer le protocole pour marquer
leur accord sur les modalités de l'essai clinique et les moyens
d'enregistrer les données (par exemple : les cahiers d'observation).
Toute modification du protocole doit être agréée par
le promoteur et l'investigateur avant que la modification ne soit mise
en œuvre. Tout accord de ce type doit être consigné.
2.3 Responsabilités particulières du promoteur :
a) sélectionner l'investigateur, en veillant à ce que le
site de l'essai et les moyens logistiques soient adaptés et disponibles
; s'assurer des qualifications de l'investigateur, ainsi que de sa disponibilité
pour toute la durée de l'essai ; s'assurer de son accord pour entreprendre
l'essai conformément au protocole et selon les bonnes pratiques
cliniques, y compris son acceptation des procédures de vérification,
d'audit et d'inspection ;
b) fournir à l'investigateur les données chimiques / pharmaceutiques,
toxicologiques, pharmacologiques et cliniques (y compris les essais antérieurs
et les essais en cours), qui doivent être suffisantes pour justifier
la nature, la taille et la durée de l'essai ; ceci constitue une
condition préalable à la planification de l'essai. Le promoteur
doit de plus transmettre à l'investigateur toute nouvelle information
devenant disponible au cours de l'essai et pouvant avoir des conséquences
pour l'essai. Toutes les informations nécessaires doivent figurer
dans la brochure de l'investigateur qui doit être complétée
et mise à jour par le promoteur chaque fois que de nouvelles informations
pertinentes sont disponibles ;
c) soumettre (le cas échéant) la notification ou la demande
aux autorités concernées et assurer la présentation
de tous les documents requis au comité d'éthique ; communiquer
toute modification ou toute violation du protocole, si celle-ci peut avoir
une influence sur la sécurité des personnes ; informer l'investigateur
et les autorités concernées de l'arrêt prématuré
d'un essai, et des raisons de cet arrêt ;
d) fournir le ou les médicaments étudiés, d'une composition
parfaitement définie, préparés conformément
aux bonnes pratiques de fabrication, conditionnés et étiquetés
de façon à garantir une éventuelle procédure
en insu.
Un nombre suffisant d'échantillons de chaque lot et un registre
des données analytiques et des caractéristiques doivent
être conservés pour référence, afin qu'un laboratoire
indépendant puisse revérifier les médicaments étudiés,
par exemple pour leur bioéquivalence.
Un registre des quantités fournies des médicaments étudiés
doit être conservé avec les numéros de lot ou de série.
Le promoteur doit s'assurer que l'investigateur établit à
l'intérieur de son établissement un système pour
que les médicaments étudiés soient manipulés,
stockés et utilisés en toute sécurité (voir
point 2.5 j) ;
e) désigner des moniteurs formés et l'ensemble des personnels
intervenant dans la recherche clinique, et assurer leur formation continue
;
f) désigner des personnes ou des comités appropriés
assurant la direction et la surveillance de l'essai, le recueil, la gestion
et le traitement statistique des données et la rédaction
du rapport de l'essai ;
g) examiner immédiatement avec l'investigateur tous les événements
indésirables graves ; prendre les mesures requises pour assurer
la sécurité des personnes participant à l'essai ;
et informer les autorités compétentes selon les dispositions
en vigueur ;
h) communiquer immédiatement à l'investigateur toute information
ayant des conséquences directes pour l'essai et devenant disponible
au cours de celui-ci, et s'assurer que le comité d'éthique
soit informé si nécessaire par le ou les investigateurs
;
i) assurer la préparation d'un rapport final complet de l'essai,
qui puisse être utilisé en vue de l'enregistrement du médicament,
que l'essai ait été achevé ou non. Des mises à
jour concernant la sécurité d'emploi du médicament
peuvent être exigées. Pour les essais de longue durée,
un rapport annuel pourra être demandé par les autorités
;
j) donner une indemnisation ou un traitement adéquat aux personnes
participantes ou à leurs ayants droits en cas de dommage ou de
décès dus à l'essai ; assurer à l'investigateur
une protection juridique et financière, sauf pour les cas de comportement
délictueux et (ou) de négligence ;
k) convenir avec le ou les investigateurs de la répartition des
responsabilités pour le traitement des données, l'analyse
statistique, le rapport des résultats et d'une ligne de conduite
en matière de publication.
2.4 Le moniteur est le lien de communication
principal entre le promoteur et l'investigateur.
Responsabilités du moniteur :
a) travailler conformément à une procédure opératoire
standard prédéterminée, rendre visite à l'investigateur
avant, durant et après l'essai afin de contrôler le respect
du protocole et de s'assurer que toutes les données sont correctement
et complètement enregistrées et figurent dans les rapports,
et que le consentement éclairé est obtenu de chaque personne
et consigné avant sa participation à l'essai ;
b) s'assurer que le lieu où l'essai est réalisé dispose
d'une surface, de moyens logistiques (y compris de laboratoire), d'équipement
et d'un personnel adéquats, et que suffisamment de personnes sont
susceptibles d'être incluses dans l'essai pendant toute sa durée
;
c) s'assurer que tout le personnel assistant l'investigateur durant l'essai
a été correctement informé des modalités de
l'essai et s'y conforme ;
d) mettre en place un moyen de communication rapide entre l'investigateur
et le promoteur ;
e) comparer les cahiers d'observation avec les données de base
et informer l'investigateur de toute erreur ou omission ;
f) vérifier que le stockage, la distribution, les retours et la
tenue à jour du stock du ou des médicaments étudiés
assurent la sécurité, sont appropriés et conformes
à la réglementation de l'Etat membre (voir point 2.5.j)
;
g) assister l'investigateur dans toute procédure de notification
ou de demande ;
h) assister l'investigateur dans la préparation du rapport au promoteur
concernant les données et les résultats de l'essai ;
i) après chaque visite et après tout appel téléphonique,
échange de lettres et autres contacts pertinents avec l'investigateur,
en faire rapport par écrit (rapport du moniteur) au promoteur et
au comité directeur, s'il existe (méthode des traces écrites
systématiques préconisée par les professionnels de
l'audit).
2.5 Responsabilités de l'investigateur
:
a) être tout à fait familiarisé avec les propriétés
du ou des médicaments étudiés, décrits dans
la brochure de l'investigateur ;
b) s'assurer qu'il dispose de suffisamment de temps pour conduire et mener
à bien l'essai, et dispose pour toute la durée de celui-ci
d'un personnel et de moyens logistiques (y compris de laboratoire) appropriés
; s'assurer que d'autres essais ne détournent pas de l'essai en
cours des participants ou des moyens indispensables ;
c) indiquer le nombre de patients qui auraient satisfait durant la période
précédant l'essai aux critères d'inclusion prévus,
afin de donner des assurances quant aux possibilités de recrutement
;
d) soumettre au promoteur et - le cas échéant - aux autorités
concernées un curriculum vitæ à jour et toutes autres
références utiles ;
e) accepter et signer le protocole avec le promoteur ; confirmer par écrit
qu'il a lu et compris le protocole et qu'il mènera l'essai conformément
au protocole et aux bonnes pratiques cliniques, en acceptant la surveillance
du moniteur et les procédures de contrôle ; convenir avec
le promoteur d'une ligne de conduite en matière de publication
;
f) nommer, si nécessaire, un coordonnateur local afin d'aider à
la gestion de l'essai ;
g) soumettre la notification ou la demande aux instances concernées,
y compris la direction de l'hôpital et le comité d'éthique,
conjointement avec le promoteur si nécessaire ;
h) fournir des informations à tous les membres du personnel intervenant
dans l'essai ou la prise en charge des patients ;
i) obtenir le consentement éclairé des personnes participant
à l'essai avant leur inclusion, conformément aux principes
énoncés aux points 1.8 à 1.15 ;
j) établir un système qui assure que les livraisons par
le promoteur des médicaments pour l'étude sont correctement
réceptionnées par une personne responsable (par exemple,
un pharmacien), que ces livraisons sont enregistrées, que les médicaments
étudiés sont manipulés et stockés de façon
à assurer une parfaite sécurité, que les médicaments
étudiés ne sont délivrés qu'à des personnes
participant à l'essai conformément au protocole et que tout
médicament inutilisé est renvoyé au promoteur.
A la fin de l'essai, on doit pouvoir constater la concordance des quantités
livrées avec les quantités utilisées ou retournées.
Toute divergence doit être justifiée. Les certificats de
réception et de retour doivent être signés ;
k) gérer les procédures relatives aux codes et aux documents
avec un soin tout particulier, et s'assurer que l'anonymat n'est levé
que conformément au protocole, et que le moniteur est consulté
ou informé lorsque cette opération est réalisée
;
l) recueillir, enregistrer et rapporter correctement les données
;
m) notifier immédiatement les événements indésirables
graves au promoteur, aux comités d'éthique s'il y a lieu
et aux autorités concernées si elles le requièrent,
et fournir la documentation qui s'y rapporte ; prendre les mesures appropriées
pour assurer la sécurité des personnes participantes ;
n) mettre toutes les données à la disposition du promoteur
ou du moniteur et (ou) des autorités concernées, si elles
le requièrent, à des fins de validation, d'audit ou d'inspection
;
o) signer et transmettre les données (cahier d'observation), résultats
et interprétations (analyses et rapports) de l'essai au promoteur
et aux autorités concernées, si elles le requièrent.
Les investigateurs associés et les responsables des analyses (y
compris les analyses statistiques) et de l'interprétation des résultats
doivent contresigner ces documents ;
p) adopter et signer le rapport final de l'essai. Pour des essais multicentriques,
la signature du coordonnateur peut suffire si cela est prévu par
le protocole ;
q) veiller à ce que tous les personnels intervenant dans l'essai
respectent la confidentialité de toutes les informations concernant
les personnes participantes, ainsi que des informations fournies par le
promoteur ;
r) respecter les points suivants relatifs aux soins aux personnes participantes
:
• si nécessaire, un équipement de réanimation
doit être immédiatement disponible en cas d'urgence ;
• l'investigateur est médicalement responsable des personnes
placées sous sa responsabilité pour la durée de l'essai
et doit s'assurer que des soins médicaux appropriés continuent
à leur être prodigués après l'essai;
• en cas de résultats de laboratoire ou de données
cliniques anormaux, la personne participante doit bénéficier
d'un suivi après la fin de l'essai ;
• s'il y a lieu, les personnes participantes doivent être munies
d'une carte indiquant leur participation à un essai clinique. Les
adresses et numéros de téléphone de contact doivent
être indiqués au cas où une intervention serait nécessaire
en dehors du lieu de l'essai ;
• le dossier médical doit clairement indiquer que la personne
participe à un essai clinique ;
• le médecin de famille doit normalement être informé,
avec le consentement de l'intéressé.
3.1 L'investigateur s'engage à
s'assurer que les observations et les résultats sont correctement
et complètement enregistrés dans les cahiers d'observation
et signés.
3.2 Les données peuvent faire l'objet d'un enregistrement informatique
si le système est contrôlé en conformité avec
les dispositions du guide de bonnes pratiques de fabrication des médicaments
dans la communauté européenne.
3.3 Si les données concernant l'essai sont directement informatisées,
il faut des garanties suffisantes quant à leur validation ; en
particulier il est nécessaire de disposer d'un document édité,
daté et signé et de copies de sauvegarde. Les systèmes
informatiques doivent être validés et un mode d'emploi détaillé
doit être fourni et maintenu à jour.
3.4 Toutes les corrections apportées au cahier d'observation et
sur tout autre document concernant les données brutes sur support
papier doivent être effectuées de manière à
ne pas rendre illisibles les inscriptions originales. Les données
correctes doivent être insérées avec les raisons de
la correction, datées et paraphées par l'investigateur.
En ce qui concerne le traitement informatique des données, seules
des personnes autorisées doivent être en mesure de saisir
ou de modifier des données dans le système et un registre
des modifications et suppressions doit être conservé.
3.5 Si des données sont modifiées durant le traitement,
la transformation doit faire l'objet de justifications écrites
et la procédure doit être validée.
3.6 Les résultats de laboratoire doivent toujours être reportés,
avec les valeurs de référence normales, sur le cahier d'observation
ou annexés à ce dernier. Les valeurs qui ne se situent pas
dans la plage de référence admise ou qui présentent
des divergences significatives par rapport à des valeurs antérieures
doivent être examinées et commentées par l'investigateur.
3.7 Des données autres que celles prévues par le protocole
peuvent apparaître sur le cahier d'observation. Elles doivent être
identifiées comme étant des observations additionnelles
et leur portée doit être indiquée par l'investigateur.
3.8 Les unités de mesure doivent toujours être précisées.
La transformation d'unités doit toujours être indiquée
et justifiée.
3.9 L'investigateur doit toujours tenir un registre confidentiel pour
permettre l'identification sans ambiguïté de chaque patient.
3.10 Le promoteur doit utiliser des
programmes de traitement des données validés, fiables, accompagnés
de modes d'emploi adéquats pour les utilisateurs.
3.11 Des mesures adaptées doivent être prises par le moniteur
pour éviter que des données manquantes soient négligées
ou que soient enregistrées des données incohérentes.
Il faut indiquer clairement si une procédure informatique attribue
des valeurs manquantes.
3.12 Lorsque des systèmes de traitement informatique des données
ou d'entrée télématique sont utilisés, les
procédures opératoires standard de ces systèmes doivent
être disponibles. Ces systèmes doivent être conçus
pour permettre une correction après chargement et cette correction
doit apparaître dans un dossier d'audit (voir points 3.4 et 3.16).
3.13 Le promoteur doit assurer la plus grande précision possible
lors de la transformation de données. Il doit toujours être
possible d'obtenir une édition informatique qui puisse être
comparée avec les observations et les résultats originaux.
3.14 Le promoteur doit être en mesure d'identifier toutes les données
relatives à chaque patient à l'aide d'un code ne présentant
aucune ambiguïté (voir point 3.9).
3.15 Si des données sont transformées en cours de traitement,
la transformation doit être explicitée et la méthode
validée.
3.16 Le promoteur doit tenir à jour une liste des personnes autorisées
à apporter des corrections. Il doit protéger l'accès
aux données à l'aide de systèmes de sécurité
appropriés.
3.17 L'investigateur doit conserver
une liste des codes d'identification des patients pendant au moins 15
ans après l'achèvement ou l'arrêt prématuré
de l'essai. Les dossiers des malades et les autres données de base
doivent être conservés aussi longtemps que l'hôpital,
l'établissement ou le cabinet médical le permettent, mais
pas moins de 15 ans. Le promoteur ou le propriétaire suivant doit
conserver toute autre documentation relative à l'essai pendant
toute la durée de vie du médicament. Les données
archivées peuvent être conservées sur microfiches
ou sur support informatique, pour autant qu'il y ait un système
de sauvegarde et qu'une copie sur papier puisse être obtenue si
nécessaire.
3.18 Le protocole, la documentation, les avis ou autorisations et tous
les autres documents concernant l'essai, y compris les certificats d'audit
et d'inspection, doivent être conservés par le promoteur
dans le dossier de référence de l'essai.
3.19 Les données relatives aux événements indésirables
doivent toujours figurer dans le dossier de référence de
l'essai.
3.20 Le rapport final doit être conservé par le promoteur
ou le propriétaire suivant pendant 5 ans au-delà de la vie
du médicament. Tout changement de propriété des données
doit être consigné.
3.21 Toutes les données et tous les documents doivent être
mis à la disposition des autorités concernées si
elles le requièrent.
3.22 Toutes les informations écrites
et tout autre matériel fournis aux personnes participantes et au
personnel para-médical doivent utiliser une langue et une terminologie
facilement compréhensibles.
3.22 Les autorités compétentes ont donné leur accord
pour accepter les cahiers d'observation en anglais.
4.1 Le recours à
des compétences biostatistiques est requis avant et durant l'essai,
c'est-à-dire depuis la conception du protocole jusqu'à la
rédaction du rapport final.
4.2 Il revient au promoteur et à l'investigateur de décider
ensemble où et par qui les travaux statistiques seront effectués.
4.3 L'intégrité scientifique
d'un essai clinique et la crédibilité des données
produites dépendent en premier lieu de la conception de l'essai.
Dans le cas d'essais comparatifs, le protocole doit par conséquent
décrire :
a) une justification a priori de la différence recherchée
entre les traitements que l'essai est supposé mettre en évidence
et la capacité de détecter cette différence, prenant
en compte d'une part les informations cliniques et scientifiques et d'autre
part la signification clinique des différences statistiques ;
b) les mesures prises pour éviter les biais, en particulier les
méthodes de randomisation lorsqu'elles sont applicables.
4.4 En cas de randomisation, la procédure
doit être décrite. Lorsqu'un code scellé pour chaque
traitement individuel a été fourni dans le cadre d'un essai
en insu avec randomisation, il doit être conservé sur le
site d'investigation et par le promoteur.
4.5 Dans le cas d'un essai en simple ou double insu, le protocole doit
préciser les conditions dans lesquelles l'anonymat peut ou doit
être levé. En cas d'urgence, il faut pouvoir déterminer
quel a été le traitement d'une personne déterminée.
Le système ne doit permettre l'accès à la clé
du code que pour une personne à la fois. Il faut justifier la levée
de l'anonymat dans le cahier d'observation.
4.6 Le protocole doit préciser
le ou les types d'analyse statistique qui seront utilisés. Toute
déviation ultérieure par rapport à ce plan doit être
décrite et justifiée dans le rapport final de l'essai. Le
plan d'analyse et son exécution doivent être réalisés
ou confirmés par un statisticien identifié, ayant une qualification
et une expérience appropriées. L'éventualité
et les circonstances d'analyses intermédiaires doivent également
être précisées dans le protocole.
4.7 L'investigateur et le moniteur doivent faire en sorte que les données
collectées soient de qualité élevée. Le statisticien
doit assurer l'intégrité des données lors de leur
traitement.
4.8 Les résultats des analyses statistiques seront présentés
de manière à faciliter l'interprétation de leur signification
clinique ; par exemple, par des estimations de l'ordre de grandeur de
l'effet ou de la différence des traitements avec des intervalles
de confiance, plutôt que de se baser uniquement sur des calculs
de signification statistique.
4.9 Les analyses statistiques doivent rendre compte des données
manquantes, inutilisées ou erronées. Toutes les omissions
de ce type doivent donner lieu à une documentation afin d'en permettre
l'examen.
5.1 Le promoteur doit mettre en œuvre
un système d'assurance de qualité comportant tous les éléments
mentionnés dans ce chapitre et définis dans le glossaire.
5.2 Toutes les observations et conclusions doivent être vérifiables.
Ceci se révèle particulièrement important pour la
crédibilité des données et pour garantir que les
conclusions présentées sont correctement déduites
des données brutes. Les procédés de vérification
doivent par conséquent être décrits et justifiés.
Les méthodes de vérification portant sur un échantillonnage
statistiquement contrôlé peuvent être acceptables.
5.3 Chaque stade de recueil et de gestion des données doit faire
l'objet d'un contrôle de qualité en vue de garantir que les
données sont fiables et qu'elles ont été traitées
correctement.
5.4 Les audits réalisés par le promoteur doivent être
menés par des personnes et des moyens logistiques indépendants
des responsables de l'essai.
5.5 Toutes les recommandations, exigences ou documents évoqués
dans la présente note explicative peuvent faire l'objet d'un audit
et doivent donc être mis à la disposition d'un audit émanant
du promoteur ou d'un organisme indépendant désigné
et (ou) des autorités compétentes (inspection).
5.6 Les sites de recherche, les moyens utilisés et les laboratoires,
ainsi que toutes les données (y compris les données de base)
et tous les documents doivent être disponibles pour inspection par
les autorités compétentes.
(Référence : Répertoire des essais thérapeutiques
en France VIH et sida, (Arcat-sida) édition 1992.)
Assurance
de qualité : systèmes
et procédures mis en œuvre pour s'assurer que l'essai est
réalisé et que les données sont obtenues selon les
bonnes pratiques cliniques, y compris les modalités portant sur
l'éthique, les procédures opératoires standard, les
rapports, les qualifications du personnel, etc. La confirmation en est
apportée par les contrôles de qualité en cours d'essai
et les audits en cours d'essai ou après celui-ci ; ces contrôles
et audits portent sur le déroulement de l'essai ainsi que sur les
données. Le personnel chargé des audits d'assurance de qualité
doit être indépendant du personnel dirigeant l'essai concerné
ou participant à sa réalisation.
Audit (d'un essai) : comparaison
des données brutes et des relevés correspondants avec le
rapport intermédiaire ou final afin de :
• contrôler que les données brutes ont été
correctement rapportées ;
• contrôler que l'essai s'est bien déroulé selon
le protocole et les procédures opératoires standards ;
• obtenir des informations supplémentaires n'apparaissant
pas dans le rapport final ;
• rechercher si certains moyens ou procédures utilisés
pour l'obtention des données ne sont pas de nature à mettre
en cause la validité de celles-ci.
Les audits doivent être menés soit par le promoteur, mais
par une équipe indépendante des services responsables de
la recherche clinique, soit par un prestataire de service.
Un certificat d'audit est une déclaration certifiant qu'un audit
adapté a bien été réalisé.
Bonnes pratiques cliniques (BPC)
: norme pour la planification, la mise en œuvre et le rapport
d'un essai clinique afin d'attester :
• que les données sont crédibles ;
• que les droits et la sécurité des personnes participantes,
ainsi que la confidentialité des informations qui les concernent
sont protégés.
Bonnes pratiques de fabrication
(BPF) : partie de l'assurance de qualité pharmaceutique
qui garantit que les médicaments sont fabriqués et contrôlés
de façon uniforme, selon les normes de qualité adaptées
à l'usage prévu et en conformité avec les spécifications
de ces médicaments.
Toute référence aux BPF doit être comprise comme une
référence aux BPF communautaires en vigueur (" La Réglementation
des Médicaments dans la Communauté européenne ",
Volume IV).
Brochure de l'investigateur :
ensemble de données comportant toutes les informations pertinentes
connues avant le début d'un essai clinique : les données
chimiques, pharmaceutiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais
menés chez l'homme antérieurement. La brochure doit contenir
suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée
de l'essai proposé. Les informations doivent être mises à
jour durant l'essai en fonction d'éventuelles données nouvelles.
Cahier d'observation : relevé,
décrit dans le protocole, des données et des autres informations
concernant chaque personne participant à un essai. Les données
peuvent être enregistrées sur tout support, y compris sur
support magnétique ou optique, à condition que le système
soit fiable et qu'il permette la vérification.
Comité d'éthique :
organe indépendant comprenant des représentants des professions
médicales et para-médicales, de même que des non-professionnels
de santé, dont la responsabilité est de vérifier
que la sécurité, la protection et les droits des personnes
participant à un essai donné sont assurés, avec comme
prolongement de rassurer le grand public.
Les comités d'éthique doivent être constitués
et fonctionner de façon que l'aptitude et la disponibilité
des investigateurs, les moyens logistiques et les protocoles, ainsi que
le mode de recrutement des personnes participant aux essais et les garanties
de confidentialité puissent être évalués objectivement
et impartialement, en toute indépendance vis-à-vis de l'investigateur,
du promoteur et des autorités concernées. Le statut juridique,
la constitution et les exigences réglementaires concernant les
comités d'éthique, les comités d'examen ou toute
institution similaire peuvent varier d'un pays à l'autre.
La liste des membres du comité d'éthique (précisant
leur fonction), ainsi qu'une description de ses modalités de fonctionnement
et ses délais de réponse, doivent être accessibles
au public.
Confidentialité (concernant
les personnes participant à un essai) : respect du secret
de l'identité des personnes participant à un essai, et de
toute information à caractère personnel ou médical
les concernant. Si les procédures de vérification exigent
l'inspection de ces données, seule une personne dûment autorisée
peut y avoir accès. Toute information permettant d'identifier une
personne doit être gardée confidentielle. L'autorisation
d'utiliser les données pour vérification doit être
obtenue de la personne avant le début de l'essai, en l'assurant
d'une parfaite confidentialité.
Lorsqu'il rapporte un événement indésirable ou toute
autre information au promoteur et(ou) aux autorités concernées,
l'investigateur doit s'assurer que la vie privée de la personne
n'est pas violée.
Confidentialité (documentation
du promoteur) : maintien du secret d'informations confidentielles
provenant du promoteur et ayant un rapport avec la planification, l'exécution,
la vérification, l'audit ou l'évaluation d'un essai clinique.
Consentement éclairé
: acceptation libre et formellement exprimée d'une personne
en vue de participer à un essai donné et documents y afférent.
Cette acceptation formelle ne doit être demandée qu'après
information de la personne, précisant les objectifs, les bénéfices,
les risques et inconvénients potentiels liés à l'essai
; la personne doit également être informée de ses
droits et responsabilités, conformément à la version
en vigueur de la déclaration d'Helsinki.
Contrôle de qualité
: procédures opératoires et actions mises en œuvre
dans le cadre du système d'assurance de qualité, pour vérifier
que les exigences de qualité de l'essai sont respectées.
Les actions de contrôle de qualité concernent tous les membres
de l'équipe chargée de l'essai, y compris le personnel du
promoteur ou de l'organisme prestataire de service intervenant dans la
planification, la conduite, le monitorage et l'évaluation de l'essai,
la rédaction des rapports et le traitement des données.
Elles visent à éviter que les personnes participant à
un essai soient exposées à des risques inutiles ou que des
conclusions erronées soient tirées de données non
fiables.
Coordonnateur (local) de l'essai
: personne possédant l'expérience adéquate,
désignée par l'investigateur pour participer à la
gestion de l'essai sur le site.
Documentation : tout document (sur
support papier, magnétique ou optique) décrivant les méthodes
et la conduite de l'essai, les facteurs affectant l'essai et les mesures
prises. Ceci inclut le protocole, les copies des demandes soumises aux
autorités et aux comités d'éthique et les copies
de leurs avis et décisions, le curriculum vitæ du ou des
investigateurs, les formulaires de consentement, les rapports du moniteur,
les certificats d'audit, les correspondances pertinentes, les valeurs
de référence des paramètres et variables, les données
brutes, les cahiers d'observation remplis et le rapport final.
Données brutes : enregistrements
ou copies certifiées conformes des données cliniques et
para-cliniques originales de l'essai.
Données de base :
dossiers des malades, enregistrements originaux d'appareils automatisés,
tracés (ECG, EEG), radiographies, comptes rendus de laboratoire,
etc.
Dossier de référence
de l'essai : exemplaire sur support papier de toute la documentation
relative à un essai clinique (voir Documentation).
Dossier du malade : document
contenant les informations personnelles et médicales concernant
un patient ou une autre personne volontaire (par exemple un dossier hospitalier,
un rapport de consultations ou un dossier spécial du volontaire).
Ces dossiers sont nécessaires pour la vérification de l'authenticité
des informations présentées sur le cahier d'observation
et, si nécessaire, pour le compléter ou le corriger, pour
autant que les conditions réglementant l'utilisation et la consultation
de ces documents soient respectées (voir Confidentialité).
Effet indésirable :
réaction nocive et non désirée se produisant aux
posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie,
le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour modifier une fonction
organique. Dans le cas des essais cliniques, les atteintes dues à
un surdosage, à des phénomènes d'abus ou de dépendance
et à des interactions avec d'autres médicaments doivent
être considérées comme des effets indésirables.
Essai clinique : tout essai
systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse
de volontaires malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou
d'en vérifier les effets et (ou) d'identifier tout effet indésirable
et(ou) d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme
et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la
sécurité d'emploi.
Essai multicentrique : essai
clinique exécuté selon un protocole unique et des modalités
identiques, réalisé dans des sites différents et
donc par plus d'un investigateur (voir investigateur(s)).
Evénement indésirable
: tout événement indésirable subi par une
personne pendant un essai clinique, qu'il soit considéré
ou non comme lié au(x) médicament(s) étudié(s).
Un événement indésirable grave est un événement
indésirable dont l'issue est fatale, qui présente un risque
pour la vie de la personne, qui est susceptible de provoquer un handicap
permanent ou qui entraîne l'hospitalisation du patient ou la prolongation
de son hospitalisation. En outre, toute anomalie congénitale ou
manifestation maligne est considérée comme un événement
indésirable grave. On appelle événement indésirable
inattendu un événement dont le type, la gravité ou
l'incidence ne sont pas mentionnés dans la brochure de l'investigateur,
dans le dossier général de l'essai ou ailleurs. Lorsque,
à l'issue de l'évaluation, une relation probable entre la
prise du médicament et l'événement indésirable
est établie, cet événement indésirable est
considéré comme une réaction indésirable (voir
ci-dessous).
Evénement indésirable
grave : (voir Evénement indésirable).
Evénement indésirable
inattendu : (voir Evénement indésirable).
Inspection : audit officiel
effectué par les autorités compétentes, sur le site
et (ou) chez le promoteur en vue de contrôler le respect des bonnes
pratiques cliniques décrites dans le présent document.
Investigateur(s) : personne(s)
responsable(s) de la réalisation pratique d'un essai et de la protection,
de la santé et du bien-être des personnes participant à
l'essai.
L'investigateur est une personne
:
• possédant les qualifications appropriées et légalement
autorisée à pratiquer la médecine ou l'art dentaire,
• possédant une formation et une expérience en matière
de recherche, notamment dans le domaine clinique de l'essai envisagé,
• familiarisée avec le contexte et les exigences de l'essai,
• connue pour ses hautes qualités éthiques et son intégrité
professionnelle.
Le statut juridique des personnes autorisées à agir en tant
qu'investigateurs peut varier d'un Etat membre à l'autre.
Pour les études multicentriques, un investigateur coordonnateur
ou principal, ayant la responsabilité de la coordination des investigateurs
dans les différents sites, peut être désigné.
Médicament : la définition
des termes " médicament " et " substance "
est donnée à l'article 1 de la directive 65/65/CEE modifiée.
Médicament étudié :
principe actif mis sous une forme pharmaceutique ou placebo évalués
ou utilisés en tant que référence dans un essai clinique.
Moniteur : personne désignée
par le promoteur ou par l'organisme prestataire de service, responsable
auprès du promoteur ou de l'organisme prestataire de service de
la surveillance de l'essai, des rapports concernant son état d'avancement
et de la vérification des données. Le moniteur doit avoir
les qualifications et l'expérience requises pour assurer avec compétence
la surveillance de l'essai en question. Des assistants techniques formés
peuvent aider le moniteur dans le recueil et le traitement de la documentation.
Organisme prestataire de service
: organisme scientifique à but lucratif (privé, universitaire
ou autre) auquel un promoteur peut transférer certaines de ses
tâches et obligations. Tout transfert de ce genre doit être
précisé par écrit.
Personne participant à
un essai : être humain volontaire, malade ou sain,
participant à un essai clinique.
Procédures opératoires standard :
instructions permanentes, détaillées et écrites,
du promoteur pour la gestion d'essais cliniques. Elles fournissent un
cadre général pour la mise en œuvre et la réalisation
efficaces d'un essai particulier telles que décrites dans le présent
document.
Promoteur : personne ou organisation
qui assume la responsabilité du lancement, de la gestion et (ou)
du financement d'un essai clinique. Lorsqu'un investigateur prend lui-même
l'initiative d'un essai et qu'il en assume l'entière responsabilité,
et que cet essai peut ensuite faire partie d'une demande d'autorisation
de mise sur le marché, l'investigateur joue également le
rôle de promoteur.
Protocole : document décrivant
la justification, les objectifs, la méthodologie et les méthodes
statistiques de l'essai, et qui précise les conditions dans lesquelles
cet essai doit être réalisé et géré.
Une liste des éléments à inclure dans le protocole
figure à l'annexe de la présente note explicative.
Rapport final : description complète
de l'essai à l'issue de ce dernier, avec une description du matériel
et des méthodes mises en œuvre (y compris les méthodes
statistiques), une présentation et une évaluation des résultats,
les analyses statistiques des résultats et une évaluation
critique statistique et clinique.
Vérification/Validation des
données : procédures mises en œuvre pour assurer
que les données figurant dans le rapport final de l'essai correspondent
aux observations originales. Ces procédures sont applicables aux
données brutes, aux cahiers d'observation sur papier ou sur support
magnétique, aux documents imprimés par ordinateur, aux analyses
et tableaux statistiques (voir Audit, Inspection, Contrôle de qualité).