L’article L. 601-2 du Code de
la santé publique et le décret n° 94-568 du 8 juillet
1994 relatif aux autorisations temporaires d’utilisation (ATU)
fixent les règles d’utilisation, à des fins thérapeutiques,
de médicaments ne bénéficiant pas d’une autorisation
de mise sur le marché (AMM) en France. Ainsi, l’utilisation
dans un but thérapeutique, et non d’investigation, de ces
médicaments est conditionnée par l’obtention préalable
d’une ATU délivrée par l’Agence du médicament,
que ces médicaments disposent ou non d’une AMM à
l’étranger. Les conditions d'octroi, de renouvellement,
de suspension et de retrait de ces autorisations sont également
précisées dans le décret.
L’objectif général de ces dispositions est de permettre
aux personnes atteintes de maladies graves ou rares d’être
traitées avec des médicaments sans AMM, en l’absence
d’autres recours thérapeutiques. Cette dernière notion
d’absence d’autres recours thérapeutiques est essentielle
lors de l’évaluation de la nécessité d’une
autorisation temporaire d’utilisation.
Selon l'article L.601-2, les ATU permettent
la mise à disposition temporaire, à titre exceptionnel,
et à des fins thérapeutiques, de médicaments ne bénéficiant
pas d’AMM en France, dans trois circonstances : il peut s’agir
soit de médicaments " destinés à traiter des
pathologies graves alors qu'il n'existe pas d'alternative thérapeutique,
dès lors que leur efficacité est fortement présumée
au vu des résultats d'essais thérapeutiques auxquels il
a été procédé en vue du dépôt
d'une demande d'AMM " ; soit de médicaments " destinés
à des patients atteints de maladies rares, dès lors qu'il
n'existe aucun médicament déjà autorisé au
sens de l'article L. 601 et susceptible de se substituer à eux
" ; soit enfin de médicaments " importés en vue
de leur prescription à des malades nommément désignés
sous la responsabilité de leur médecin traitant, dès
lors qu'ils sont autorisés à l'étranger ".
Les médicaments destinés
à traiter des pathologies graves sont généralement
des produits dont le développement est relativement avancé,
et qui font l’objet d'essais cliniques comparatifs. Pour ce type
de médicaments, la demande d'ATU doit être accompagnée
d'un dossier type AMM, et comporter une lettre d'engagement du demandeur
à procéder au dépôt d’une demande d’AMM
ultérieurement (article R. 5142-21).
Les médicaments destinés à des patients atteints
de maladies rares (médicaments dits orphelins) s'adressent à
un petit nombre de patients. Dans ce cas, une ATU peut être accordée
si aucun médicament de substitution n'existe. Le dossier accompagnant
la demande d'ATU doit comprendre : une estimation de la fréquence
de la maladie, le résumé des caractéristiques du
produit, le projet d’étiquetage, des informations pharmacologiques,
toxicologiques et cliniques, des informations technologiques, pharmaceutiques,
chimiques et biologiques (article R. 5142-22).
Dans ces deux cas, après avis de la commission d'AMM, la durée
de validité de l'ATU, prévue à l'article R. 5142-25,
est d’un an.
La demande d'ATU, dans le cas des médicaments autorisés
à l'étranger et destinés à des patients nommément
désignés, doit être établie par le médecin
traitant, et adressée à l'Agence du médicament par
un pharmacien hospitalier. Cette demande doit être accompagnée
d'un dossier comprenant : la dénomination du médicament,
ses indications thérapeutiques, toutes les informations utiles
pour son utilisation, ainsi qu'une prescription nominative par malade
(article R. 5142-23). L'autorisation est alors accordée pour la
durée du traitement, dans la limite maximale d'un an.
Les demandes d'ATU, ainsi que leurs renouvellements ne font pas l'objet
de redevance à l'Agence du médicament.
L'autorisation temporaire d'utilisation
est renouvelable sur présentation d'un dossier ad hoc (article
R. 5142-28). Tout renouvellement doit faire l'objet d'une nouvelle demande.
Celle-ci doit comporter toutes les informations sur l'évaluation
du médicament concerné recueillies au cours de la période
d'ATU précédente, les quantités livrées ou
importées pendant cette période (pour les médicaments
concernés par les articles R. 5142-21 et -22), enfin les déclarations
de pharmacovigilance.
Les décisions de suspension ou
de retrait de l'ATU sont prises par le directeur général
de l'Agence du médicament, et doivent être motivées.
La décision de suspension ne peut être prise pour une période
supérieure à trois mois. L'ATU d'un médicament est
caduque dès que ce médicament bénéficie d'une
AMM (article R. 5142-30).
Les médicaments concernés
par les ATU sont des produits n'ayant pas d'AMM en France. Il peut s’agir
soit de médicaments importés, soit de médicaments
en phase de développement clinique et qui peuvent être indiqués
en cas de maladies graves ou rares, et en l’absence d’autres
recours thérapeutiques.
En pratique, les conditions de mise en œuvre des ATU ne sont pas
directement superposables aux trois types de circonstances dans lesquelles
elles peuvent être accordées selon l’article L. 601-2.
En effet, sur la base de ces dispositions, deux cadres ont été
définis par l’Agence du médicament : celui des ATU
dites de " cohorte ", et celui des ATU dites " nominatives
".
Le choix de l’un ou l’autre de ces deux cadres de mise en œuvre
d’une ATU se fait en fonction d’un ensemble de facteurs et notamment
du nombre et du type de patients susceptibles d’en bénéficier
et du niveau des connaissances disponibles dans le monde sur le produit
en question. Toutes les demandes d’ATU font l’objet d’une
évaluation par l’Agence du médicament.
Elle concerne un groupe ou un sous-groupe
de patients précisément définis. L’ATU de type
cohorte est délivrée après avis de la commission
d’AMM, pour une durée d’un an, à la demande du
titulaire des droits d’exploitation, celui-ci s’étant
engagé à déposer une demande d’AMM. Elle est
assimilable à une pré-AMM. Elle concerne des médicaments
pour lesquels une présomption d’efficacité est objectivement
établie et qui ont atteint un stade avancé de leur développement,
voire même des médicaments pour lesquels le dossier d’AMM
est en cours de rédaction ou en cours d’enregistrement.
L’utilisation de ces médicaments dans le cadre de ce type
d’ATU est alors soumise à un contrôle régulier
de la part de l’Agence du médicament, portant essentiellement
sur le respect des indications et sur l’analyse des effets indésirables.
En conséquence, une ATU de cohorte sous-entend une définition
précise des patients susceptibles d’en bénéficier
et le respect du " protocole d’utilisation thérapeutique
" (et non d’investigation), établi avec le titulaire
des droits d’exploitation. Ce protocole doit clairement définir
les critères d’utilisation de la même façon que
ceux précisés dans le résumé des caractéristiques
du produit, les procédures de surveillance des patients traités
dans le cadre de la cohorte, notamment pour ce qui concerne les effets
indésirables, l’organisation du retour de cette information
vers la firme, enfin l’information des patients traités sur
la nature et le statut du médicament.
Toute ATU de cohorte est délivrée à la firme accompagnée
d’un résumé des caractéristiques du produit
(RCP) et d’une notice. Le protocole d’utilisation thérapeutique
proposé par la firme, en accord avec les annexes, est étudié
par l’Agence du médicament.
Pour obtenir un produit bénéficiant d’une ATU de cohorte,
le médecin doit s’adresser à la firme par l’intermédiaire
du pharmacien hospitalier, et le cas échéant, dans le cadre
de l’infection par le VIH, après avis du CISIH.
Peuvent en bénéficier des malades nommément
désignés, à la demande et sous la responsabilité
du médecin prescripteur. L’utilisation est de type " compassionnelle
". Elle concerne des médicaments présumés efficaces,
utiles et bien tolérés, en fonction des données disponibles.
La demande doit être adressée par un médecin hospitalier,
après en avoir informé le pharmacien hospitalier qui sera
éventuellement amené à délivrer le médicament
et qui centralise les demandes. Celle-ci doit comporter une ordonnance mentionnant
les trois premières lettres du nom du patient, le nom du médicament
ainsi que sa forme, son dosage, son mode d'administration, sa posologie,
et enfin, la durée du traitement. Elle doit être accompagnée
d’une lettre précisant la raison de la demande, l'anamnèse
ainsi que les traitements déjà utilisés (justification
d’utilisation d’un médicament sans AMM, absence d’alternative).
Si la demande concerne un produit autorisé à l'étranger,
une copie de l'autorisation, le résumé des caractéristiques
du produit (RCP) ainsi que la notice du médicament devront être
disponibles auprès de l’Agence du médicament. Si la demande
concerne un produit non autorisé à l'étranger, toute
information pertinente sur le médicament (bibliographie, brochure-investigateurs...)
devra, si possible, être fournie.
Une ATU nominative est accordée pour une durée précise
et au maximum pour un an.
L’avis de l'Agence du médicament est directement envoyé
à la pharmacie hospitalière qui en informe le prescripteur.
Les dossiers de demande
d'ATU doivent être adressés à l’Agence du
médicament
Direction de l’évaluation
Unité des produits de statut particulier
143-145, boulevard Anatole-France
93200 Saint-Denis
Tél. : 01 48 13 23 20, 01 48 13 22 68
Fax : 01 48 13 20 97