L'AMM et les mises à disposition précoces des médicaments

Le principe de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) vise à garantir les malades contre l'utilisation de médicaments qui ne répondraient pas à des critères suffisants d'efficacité thérapeutique, de sécurité d'emploi et de qualité de fabrication.
La définition de ce qu'est un médicament repose principalement sur deux notions, celle de fonction et celle de présentation. En effet, est un médicament non seulement toute substance ou composition qui peut être administrée à l'homme à des fins thérapeutiques, mais aussi toute substance ou composition qui est présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies. Cette notion de " présentation " adoptée par la législation, tant française que communautaire, a un objectif de santé publique et vise à protéger les malades contre le charlatanisme. A cette fin, tous les produits présentés comme des médicaments, quelle que soit leur innocuité ou leur dangerosité, sont soumis à la même réglementation contraignante et exigeante de l'autorisation de mise sur le marché.
La décision d'octroi, ou de refus, de cette autorisation est prise par le ministre de la Santé après avis d'une commission d'experts nommés à cet effet : la Commission d'autorisation de mise sur le marché.
Cette expertise s'établit d'après un dossier fourni par le fabricant. Ce dossier contient l'ensemble des résultats des recherches effectuées au cours du développement du produit : études de toxicologie réalisées in vitro et chez l'animal, étude de pharmacologie animale et humaine, études bactériologiques et virologiques le cas échéant, études de pharmacocinétique, enfin études cliniques (phases I, II et III). Par ailleurs, le dossier contient tous les éléments permettant de juger la qualité de fabrication du médicament (procédé de synthèse, pureté du produit actif, justification de la formule, mise en forme galénique, etc), et la capacité de l'industriel de fournir à grande échelle un produit d'égale qualité.
L'analyse de l'ensemble de ce dossier permet à la Commission d'autorisation de mise sur le marché de porter un jugement qui repose sur trois critères essentiels : la démonstration de l'efficacité du médicament et la détermination de ses indications thérapeutiques (c'est-à-dire des pathologies dans lesquelles cette efficacité a été démontrée, ainsi que la détermination de la meilleure posologie dans ces indications) ; la démonstration de la sécurité d'emploi du médicament dans les conditions normales d'utilisation ; la démonstration de la qualité pharmaceutique du médicament.
En ce qui concerne les médicaments utilisables dans l'infection par le VIH, les dossiers fournis par les laboratoires pharmaceutiques en vue d'une AMM, sont préalablement soumis au groupe " Médicaments et sida ", composé d'experts — cliniciens, virologues, méthodologistes — spécialistes de cette pathologie, certains étant par ailleurs chercheurs à l'Inserm ou membres de l'ANRS.
Au cours de ce processus d'instruction d'un dossier de demande d'AMM, les lieux de fabrication du produit et les sites de réalisation des études, qu'elles soient précliniques ou cliniques, peuvent être inspectés afin de vérifier que les essais ont été réalisés conformément aux recommandations et règlements en vigueur (bonnes pratiques de fabrication, bonnes pratiques de laboratoire, bonnes pratiques cliniques.
Lorsque l'AMM est accordée (pour une durée de cinq ans renouvelable), une synthèse est effectuée à partir de l'ensemble des éléments du dossier afin d'apporter aux prescripteurs une information sur le médicament. Cette information concerne la composition du médicament, son mode d'action, ses indications et contre-indications, les recommandations à respecter, le schéma d'utilisation, la dose efficace, etc. Toutes ces informations, qui constituent un résumé des caractéristiques du produit, reçoivent l'approbation des pouvoirs publics et sont portées à la connaissance des médecins par le dictionnaire des spécialités pharmaceutiques (Dictionnaire Vidal) et par l'information à visée publicitaire que le laboratoire pharmaceutique développe. Une synthèse de ces informations, dans une présentation utile et accessible au public, est fournie pour être placée dans le conditionnement. Cette plaquette, qui est donc destinée à l'information de l'utilisateur du médicament, précise notamment sa posologie, ses indications, ses contre-indications, ses précautions d'emploi et ses effets indésirables possibles.
Mais l'histoire d'un médicament ne s'arrête pas à son autorisation de mise sur le marché, elle évolue au fur et à mesure des avancées scientifiques et des recherches effectuées. Toute donnée nouvelle le concernant doit être communiquée au ministère de la Santé, toute nouvelle indication thérapeutique ou tout changement de posologie, validés par des essais cliniques correctement conduits, peuvent faire l'objet d'une modification de cette AMM après un nouvel examen par la commission.


		Annexes

	AMM-ATU L'AMM et les mises à disposition précoces des médicaments :
Introduction L'autorisation de mise sur le marché La commercialisation Les autres modes d'accès aux médicaments Les essais contrôlés L'article R. 5126 du code de la santé publique Les essais ouverts L'usage dit compassionnel Conclusion
Introduction
	Par Patrick Le Courtois Docteur en médecine, division de l'enregistrement, Direction de la pharmacie et du médicament
L'autorisation de mise sur le marché
	Le principe de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) vise à garantir les malades contre l'utilisation de médicaments qui ne répondraient pas à des critères suffisants d'efficacité thérapeutique, de sécurité d'emploi et de qualité de fabrication. La définition de ce qu'est un médicament repose principalement sur deux notions, celle de fonction et celle de présentation. En effet, est un médicament non seulement toute substance ou composition qui peut être administrée à l'homme à des fins thérapeutiques, mais aussi toute substance ou composition qui est présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies. Cette notion de " présentation " adoptée par la législation, tant française que communautaire, a un objectif de santé publique et vise à protéger les malades contre le charlatanisme. A cette fin, tous les produits présentés comme des médicaments, quelle que soit leur innocuité ou leur dangerosité, sont soumis à la même réglementation contraignante et exigeante de l'autorisation de mise sur le marché. La décision d'octroi, ou de refus, de cette autorisation est prise par le ministre de la Santé après avis d'une commission d'experts nommés à cet effet : la Commission d'autorisation de mise sur le marché. Cette expertise s'établit d'après un dossier fourni par le fabricant. Ce dossier contient l'ensemble des résultats des recherches effectuées au cours du développement du produit : études de toxicologie réalisées in vitro et chez l'animal, étude de pharmacologie animale et humaine, études bactériologiques et virologiques le cas échéant, études de pharmacocinétique, enfin études cliniques (phases I, II et III). Par ailleurs, le dossier contient tous les éléments permettant de juger la qualité de fabrication du médicament (procédé de synthèse, pureté du produit actif, justification de la formule, mise en forme galénique, etc), et la capacité de l'industriel de fournir à grande échelle un produit d'égale qualité. L'analyse de l'ensemble de ce dossier permet à la Commission d'autorisation de mise sur le marché de porter un jugement qui repose sur trois critères essentiels : la démonstration de l'efficacité du médicament et la détermination de ses indications thérapeutiques (c'est-à-dire des pathologies dans lesquelles cette efficacité a été démontrée, ainsi que la détermination de la meilleure posologie dans ces indications) ; la démonstration de la sécurité d'emploi du médicament dans les conditions normales d'utilisation ; la démonstration de la qualité pharmaceutique du médicament. En ce qui concerne les médicaments utilisables dans l'infection par le VIH, les dossiers fournis par les laboratoires pharmaceutiques en vue d'une AMM, sont préalablement soumis au groupe " Médicaments et sida ", composé d'experts — cliniciens, virologues, méthodologistes — spécialistes de cette pathologie, certains étant par ailleurs chercheurs à l'Inserm ou membres de l'ANRS. Au cours de ce processus d'instruction d'un dossier de demande d'AMM, les lieux de fabrication du produit et les sites de réalisation des études, qu'elles soient précliniques ou cliniques, peuvent être inspectés afin de vérifier que les essais ont été réalisés conformément aux recommandations et règlements en vigueur (bonnes pratiques de fabrication, bonnes pratiques de laboratoire, bonnes pratiques cliniques. Lorsque l'AMM est accordée (pour une durée de cinq ans renouvelable), une synthèse est effectuée à partir de l'ensemble des éléments du dossier afin d'apporter aux prescripteurs une information sur le médicament. Cette information concerne la composition du médicament, son mode d'action, ses indications et contre-indications, les recommandations à respecter, le schéma d'utilisation, la dose efficace, etc. Toutes ces informations, qui constituent un résumé des caractéristiques du produit, reçoivent l'approbation des pouvoirs publics et sont portées à la connaissance des médecins par le dictionnaire des spécialités pharmaceutiques (Dictionnaire Vidal) et par l'information à visée publicitaire que le laboratoire pharmaceutique développe. Une synthèse de ces informations, dans une présentation utile et accessible au public, est fournie pour être placée dans le conditionnement. Cette plaquette, qui est donc destinée à l'information de l'utilisateur du médicament, précise notamment sa posologie, ses indications, ses contre-indications, ses précautions d'emploi et ses effets indésirables possibles. Mais l'histoire d'un médicament ne s'arrête pas à son autorisation de mise sur le marché, elle évolue au fur et à mesure des avancées scientifiques et des recherches effectuées. Toute donnée nouvelle le concernant doit être communiquée au ministère de la Santé, toute nouvelle indication thérapeutique ou tout changement de posologie, validés par des essais cliniques correctement conduits, peuvent faire l'objet d'une modification de cette AMM après un nouvel examen par la commission.

La commercialisation
	Une fois l'AMM accordée, le médicament va pouvoir être commercialisé, sous réserve d'une dernière formalité : le choix de son mode de distribution. En effet, un médicament peut être disponible à l'hôpital exclusivement, ou également en officine de ville. Schématiquement, un médicament disponible en officine peut être prescrit par tout médecin alors qu'un médicament uniquement réservé à l'hôpital ne peut être prescrit que par un médecin hospitalier. Ce choix du mode de distribution ou de délivrance du médicament peut être réalisé soit par l'entreprise qui le commercialise, soit par les pouvoirs publics. En effet, si l'administration ne peut imposer à un industriel qu'un médicament soit distribué en ville si telle n'est pas sa volonté, elle peut, en revanche, imposer qu'un médicament reste à usage hospitalier. Cette décision est prise pour des raisons de santé publique et concerne des médicaments innovants dont le maniement, compte tenu de leur tolérance, nécessite une expérience de la part des équipes médicales qui les utilisent, ou demande une infrastructure adaptée. La mise sur le marché de tels médicaments s'accompagne parfois, c'est le cas pour certains des médicaments utilisables dans l'infection par le VIH, de mesures d'évaluation de leur prescription. Ces recommandations sont alors édictées par voie de circulaire et concernent, en particulier, les antiviraux (azidothymidine) dont la prescription doit être soumise a priori ou a posteriori à l'avis des comités des antiviraux. Ces comités sont présents dans les hôpitaux qui participent à un centre d'information et de soins de l'immunodéficience humaine (Cisih) ou qui en dépendent. Ces mesures évoluent avec les progrès réalisés dans la connaissance des produits et l'expérience acquise par les médecins et les équipes soignantes dans leur maniement, et elles confèrent un rôle pédagogique et une activité de recherche à ces comités, qui contribuent ainsi à l'amélioration du savoir et au bon usage des médicaments. A mesure que de nouvelles molécules utilisables dans l'infection par le VIH seront disponibles, les médicaments plus anciens, donc mieux connus, pourront être prescrits et délivrés selon des modes de distribution plus classiques, afin de permettre aux comités d'évaluation de se consacrer aux innovations et à leur mise à disposition des malades. Ainsi, récemment, le mode de prescription de l'AZT a été transformé. Après avoir été, dans un premier temps, strictement hospitalier, l'AZT peut être maintenant renouvelé par un médecin généraliste de ville désigné. La prescription initiale du traitement et la distribution du produit restent néanmoins le fait de l'hôpital.

Les autres modes d'accès aux médicaments
	Lorsqu'un médicament est en cours de développement et qu'il n'a donc pas d'AMM — parce que c'est une nouvelle molécule ou parce que des études sont en cours de réalisation pour valider une nouvelle indication —, il ne peut être disponible que dans le cadre d'essais thérapeutiques soumis aux dispositions de la loi Huriet-Sérusclat.

Les essais contrôlés
	Les essais qui doivent être effectués en priorité sont les essais contrôlés, en particulier ceux dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité du médicament. Ces essais, y compris dans le cas de grands essais multicentriques, incluent relativement peu de malades étant donné le nombre de ceux qui pourraient éventuellement bénéficier de l'apport de molécules innovantes. Les raisons de cette impossibilité de participer à un essai sont nombreuses, médicales (critères d'exclusion) mais aussi sociales (difficultés d'assurer un suivi) ou géographiques (pas de centre dans la région ou le pays). Dans le cadre de l'infection par le VIH et du sida, compte tenu du caractère épidémique de l'infection donc du nombre de personnes atteintes, compte tenu de l'urgence et de la gravité de la maladie, compte tenu enfin du petit nombre de traitements actifs, les pouvoirs publics et les industriels ont été amenés à modifier leurs exigences et leur pratique pour répondre aux besoins des malades et des médecins.

L'article R. 5126 du code de la santé publique
	Une procédure de mise à disposition précoce a donc été mise en place dans le cadre de l'article R. 5126 du code de la santé publique. Bien qu'ayant été utilisée antérieurement, cette procédure a maintenant un cadre juridique dans les décrets d'application de la loi Huriet-Sérusclat (décret n° 90-872 du 27 septembre 1990). Il est, en effet, possible qu'un médicament soit mis à la disposition des malades bien que n'ayant pas d'AMM lorsqu'il est destiné à traiter une maladie grave, qu'il ne peut être remplacé par un autre traitement, et qu'il existe des preuves suffisantes d'efficacité et de sécurité pour permettre son utilisation dans des conditions qui seront définies par les pouvoirs publics. Cette autorisation est accordée après avis de la Commission d'AMM au vu d'un dossier sur la qualité pharmaceutique, la sécurité et l'efficacité du produit. Ce dossier est évidemment incomplet pour que l'on puisse accorder une AMM pleine et entière, les résultats présentés étant ceux d'essais précoces (phase I et phase II), mais il est néanmoins suffisant pour autoriser une distribution réglementée et limitée dans le temps, l'autorisation n'étant valable que pour une durée d'un an. Dans cette situation particulière, l'accès au médicament, dont le développement se poursuit simultanément selon le schéma classique, s'effectue suivant un protocole précis, celui d'un essai non comparatif. Le promoteur s'engage à déposer ultérieurement une demande d'AMM et à réaliser parallèlement, et en priorité, d'autres essais thérapeutiques, notamment des essais contrôlés. Les résultats de ceux-ci seront, en effet, nécessaires pour la constitution du dossier complet de demande d'AMM. Dans ce cadre, les pouvoirs publics doivent vérifier que le protocole de l'essai non comparatif permettant cette mise à disposition du médicament, en particulier les critères d'inclusion et d'exclusion des malades, ne fait pas obstacle à la mise en œuvre de ces essais contrôlés. L'ensemble de ce dispositif doit offrir un accès plus rapide et plus large à un médicament potentiellement innovant, mais il doit également favoriser la recherche en améliorant globalement les connaissances sur le produit. Au décours de cette mise à disposition sont ainsi recueillies des données qui portent sur la tolérance du médicament, ce type d'essai ne pouvant pas en effet apporter des précisions concernant son efficacité. Ces données de tolérance viendront compléter le dossier de demande d'AMM. Le médicament doit pouvoir être disponible sur tout le territoire national pour tout malade non susceptible d'entrer prioritairement dans un essai contrôlé. Il s'agit donc d'un large essai multicentrique, dont la gestion n'est d'ailleurs pas sans difficulté ni pour le promoteur ni pour les établissements hospitaliers qui y participent. Il est essentiel que les prescripteurs-investigateurs fournissent, de la même manière que dans tout essai, les données qui leur sont demandées. En particulier, la survenue d'effets indésirables doit être rapidement déclarée, l'évaluation étant réalisée en temps réel par le promoteur. Ce dernier est tenu de rendre compte régulièrement de cette évaluation aux investigateurs et au ministère de la Santé. Un médicament distribué dans ce cadre peut être fourni par le fabricant gratuitement ou à titre onéreux. Il ne peut être distribué que par un établissement hospitalier, et est fourni au malade mois par mois. Au 1er janvier 1992, ce mode de distribution a été utilisé pour deux médicaments, le foscarnet, qui a bénéficié de cette procédure durant dix-huit mois avant d'obtenir une AMM, et la ddI, qui est proposée, depuis mars 1990, aux malades intolérants ou résistants à l'AZT, dans le cadre de l'article R. 5126.

Les essais ouverts
	La mise en place, à l'initiative d'un industriel, d'un large essai ouvert permettant l'accès d'un médicament à un grand nombre de malades est possible. Les garanties apportées par les dispositions de l'article R. 5126 ne sont alors pas requises. Ce type d'essai se développe de plus en plus fréquemment, y compris en France, à l'exemple des " parallel tracks " mis en place aux Etats-Unis. Il faut néanmoins garder à l'esprit que le succès de ce mode de distribution précoce risque de retarder, en pratique, le développement des essais contrôlés pourtant absolument nécessaire pour évaluer l'efficacité réelle des médicaments, par exemple en y retardant les inclusions, ce qui, en fin de compte, est dommageable pour tous les malades.

L'usage dit compassionnel
	Ce qui est communément appelé usage compassionnel correspond à la situation où un laboratoire pharmaceutique fournit un médicament en cours de développement, donc sans AMM, à un médecin, pour un malade donné. Dans ce cas, la prescription du médicament ne se fait pas dans le cadre d'un essai thérapeutique, et n'est donc pas soumis aux dispositions de la Loi Huriet-Sérusclat. Le médecin prescripteur assume la responsabilité de sa prescription, il n'est pas investigateur, le laboratoire n'est pas promoteur, aucune donnée n'est recueillie. Il n'existe pas de législation régissant cet usage, qui est une tolérance de la part des autorités de santé dans la mesure où il reste à caractère exceptionnel. Il est bien évident qu'aucune de ces mesures de mise à disposition avant AMM ne doit faire l'objet de promotion publicitaire de la part du laboratoire pharmaceutique.

Conclusion
	La seule voie d'accès, pour l'ensemble des malades qui en ont besoin, à un médicament présentant le maximum de garantie d'efficacité et de sécurité, est l'autorisation de mise sur le marché. Tous les efforts des partenaires impliqués dans la recherche et le développement des médicaments, industriels, malades, médecins investigateurs et autorités d'enregistrement, doivent concourir à réaliser et à expertiser le plus rapidement possible les études contribuant à leur connaissance scientifique. Les procédures de mise à disposition avant AMM réalisées en dehors des essais thérapeutiques contrôlés doivent garder un caractère exceptionnel et être réservées aux situations où il n'existe pas d'alternative thérapeutique. Cela est aujourd'hui souvent le cas à un moment ou à un autre de l'évolution de l'infection par le VIH. La mise en place de ces procédures de mise à disposition nécessite des garanties pour éviter une large distribution de n'importe quel produit. Seules les molécules présentant une réelle présomption d'efficacité doivent bénéficier de ces mesures, et ce sans que cette distribution ne vienne entraver les recherches sur le médicament, mais, au contraire, pour qu'elle permette d'améliorer les connaissances sur le produit. (Référence : Répertoire des essais thérapeutiques en France VIH et sida, (Arcat-sida) édition 1992.)